Köyünde huzur dolu bir yaşamı olan Ashitaka, bir gün ormandan kötü birvarlığın gelmekte olduğu fark eder. Ormanın sınırından hızla çıkan OrmanTanrısı, değdiği her şeyi yok ederek ilerlemektedir. Köyünden küçük bir kızı kurtarmak için, canavara dönüşmüş olan Orman Tanrısı'na saldıranAshitaka, mücadele sonunda canavarı öldürür ama ölümcül bir yara alaraklanetlenir. Bu lanetten kurtulmak için bir yol aramak üzere köyden ayrılan Ashitaka,kendisine yardım edebileceğini umduğu Ormanın Ruhu'nu aramaya başlar.Ancak Ormanın Ruhu'nu arayan başkaları da vardır: Lady Eboshi ve Irontown sakinleri. Lady Eboshi ve Prenses Mononoke arasındaki savaştakazanan olmadığını ve hem insanların hem de doğanın zarar gördüğünü farkeden Ashitaka, onları durdurmaya çalışacaktır.